137 Frühförderung interdisziplinär, 30. Jg., S. 137 -143 (2011) DOI 10.2378/ fi2011.art11d © Ernst Reinhardt Verlag ORIGINALARBEIT Langzeitergebnisse kleiner Frühgeborener im Überblick Diagnostik, Interventionsmöglichkeiten und Konsequenzen für die Langzeitbetreuung Ursula Felderhoff-Müser Zusammenfassung: Geburtshelfer und Neonatologen befassen sich in immer stärkerem Maße mit der Prävention bzw. der Möglichkeit der Reduzierung möglicher neurologischer Folgeschäden nach extremer Frühgeburtlichkeit. Entwicklungsstörungen des unreifen Gehirns hängen sehr stark vom Zeitpunkt, der Intensität und der Dauer der Einwirkung eines schädigenden Ereignisses ab. Das klinische Spektrum reicht von kognitiven und motorischen Störungen, visueller und akustischer Beeinträchtigung bis hin zu Verhaltensauffälligkeiten und psychiatrischen Erkrankungen, die oft erst im Schulalter erkannt werden. Durch verbesserte intensivmedizinische Maßnahmen sind die Überlebensraten kleiner Frühgeborener stark angestiegen. Neuere Studien zeigen einen Rückgang schwerer motorischer Beeinträchtigungen, was jedoch nicht für die kognitive Entwicklung gilt. Diese Arbeit gibt einen Überblick über die Risiken und Formen möglicher neurologischer Folgeschäden, die derzeit zur Verfügung stehenden prognostischen Möglichkeiten, die notwendige medizinische und soziale Nachsorge sowie mögliche Interventionen. Schlüsselwörter: Frühgeborene, Langzeitergebnisse, Follow-Up-Studien, Entwicklungsprädiktoren Overview on neurological development in prematurely born infants - diagnosis, possibilities of intervention and long-term care Summary: Preventing and reducing neurological morbidity of very low birthweight infants has become a major focus of interest of both obstetricians and neonatologists. Developmental disturbances of the immature brain strongly depend on timing of the insult, intensity and duration of injury. The clinical spectrum of adverse neurological outcome involves cognitive and motor deficits, visual and acustic impairment but also behavioural deficits and psychiatric disorders, often obvious no earlier than school-age. Progress and major improvements in neonatal intensive care have resulted in increased survival of extremely low birthweight infants. Recent studies fortunately indicate a decrease in the rate of severely impaired children with cerebral palsy, however cognitive impairment of survivors of preterm birth remains a major problem. The present article aims to give an overview on risks and clinical presentation of neurological deficits in preterm infants. Furthermore possibilities for prediction of prognosis and the necessity of medical and social long-term care are discussed. Keywords: Preterm infant, long-term outcome, neurodevelopment Langzeitergebnisse der neurologischen Entwicklung E twa 8 - 10 % aller Kinder kommen in den westlichen Industrienationen vor der 37. Schwangerschaftswoche zur Welt und repräsentieren damit die größte pädiatrische Patientengruppe mit steigender Tendenz. Mehrlingsschwangerschaften mit dem erhöhten Risiko der Frühgeburtlichkeit nehmen kontinuierlich zu, nicht zuletzt aufgrund von steigendem Alter der Erstgebärenden und dem Einsatz von assistierter Reproduktion (Stock et al., 2010). Frühgeborene mit 138 FI 3 / 2011 Ursula Felderhoff-Müser einem Geburtsgewicht von unter 1500 g und/ oder einem Gestationsalter von unter 32 Schwangerschaftswochen (SSW) repräsentieren etwa 1 % der Lebendgeburten (Eichenwald et al., 2008). Die Überlebensraten dieser Kinder sind aufgrund verbesserter medizinischer Maßnahmen signifikant gestiegen, aber mit sinkendem Gestationsalter steigt das Risiko einer späteren Entwicklungsstörung. Das Spektrum möglicher Beeinträchtigungen ist breit gefächert. Es umfasst motorische, sensorische und kognitive Defizite, Einschränkungen des Visus und des Gehörs, Epilepsien, Verhaltensauffälligkeiten sowie psychiatrische Erkrankungen. Auch bei reiferen Frühgeborenen (Gestationsalter 32. bis 37. SSW) werden Beeinträchtigungen beobachtet, wie neuere Studien belegen (van Baar et al., 2009; Gurka et al., 2010). Leider bleibt die neurologische Morbidität der Kinder mit einem Geburtsgewicht unter 1.000 g und/ oder einem Gestationsalter unter 28 SSW trotz sinkender Mortalität hoch. Etwa die Hälfte aller extrem Frühgeborenen leidet unter einer moderaten bis schweren Beeinträchtigung ihrer Entwicklung (Marlow et al., 2005). Neuere Daten sprechen jedoch für einen Rückgang schwerer neurologischer Störungen. Vergleichende Untersuchungen im Hinblick auf die kognitive Entwicklung aus verschiedenen Zeiträumen zeigen jedoch, dass sich die Rate der schwerwiegenden mentalen Störungen (IQ < 70) in den letzten 20 Jahren nicht verändert hat (Wilson- Costello et al., 2007). Neben reifeabhängigen Parametern sind aber auch Assoziationen mit Morbiditätsfaktoren wie Präeklampsie, Chorioamnionitis und Sepsis, bronchopulmonaler Dysplasie, persistierendem Ductus Arteriosus Botalli und nekrotisierender Enterokolitis beschrieben. Ein männliches Geschlecht wird unabhängig von der perinatalen Morbidität ebenfalls als Risikofaktor gewertet (Marlow et al., 2005). Auch Medikamentengabe (z. B. Dexamethason) kann mit einer schlechten neurologischen Entwicklung assoziiert sein (Short et al., 2003). Von einer schweren funktionellen Behinderung spricht man bei dem Vorliegen einer Zerebralparese (CP), einer mentalen Retardierung (IQ weniger als 70) und einem höhergradigen Visus- oder Hörverlust. Diese Auffälligkeiten manifestieren sich in der Regel innerhalb der ersten beiden Lebensjahre. Etwa 8 - 10 % der Kinder unter 1500 g Geburtsgewicht leiden unter diesen schweren Spätschäden, davon haben etwa 5 % eine CP, bei Kindern unter 1000 g sind etwa 15 % bis 20 % der Kinder davon betroffen mit gering abfallender Tendenz für die schweren Spätschäden (Marlow et al., 2005; Platt et al., 2007; Robertson et al., 2007). Mildere motorische Störungen kommen in bis zu 40 % der unreifen Frühgeborenen vor (Foulder-Hughes et al., 2003). So werden bei der Gruppe der Kinder unter 1000 g in bis zu 50 % der Fälle Koordinationsstörungen beschrieben (Mikkola et al., 2005). Kinder mit motorischen Beeinträchtigungen können auch Schulprobleme haben, da diese eine große Rolle bei der Sozialisation spielen (Elgen et al., 2003). Es mehren sich die Hinweise, dass die kognitive Entwicklung der sehr kleinen Frühgeborenen ein Problem darstellt. Diese Kinder verbringen den für die neuronale Vernetzung und Reifung entscheidenden Teil ihrer Hirnentwicklung ex-utero. Der mittlere Intelligenzquotient bei Kindern unter 1250 g Geburtsgewicht liegt 4 bis 10 Punkte niedriger als bei Kontrollkindern. 15 % der Kinder unter 1500 g Geburtsgewicht rangieren bei einem IQ von 70 - 85 %, weitere 10 % unterhalb der Normgrenze. Wie in einer Multicenterstudie aus England und Irland beschrieben, sind bei den extrem kleinen Frühgeborenen (< 27 SSW) die Unterschiede noch drastischer mit 25 % im unteren Bereich der Intelligenznorm und bis zu 40 % in der 139 FI 3 / 2011 Langzeitergebnisse kleiner Frühgeborener Gruppe der mentalen Retardierung (Seitz et al., 2006; Marlow et al., 2005). Diese Ergebnisse sind jedoch in hohem Maße von regionalen Gegebenheiten abhängig, so kommen beispielsweise in einer finnischen Studie 9 % aller Kinder unter 1000 g in den Bereich der mentalen Retardierung (Mikkola et al., 2005). In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass Länder mit einer höheren Rate der Zentralisierung der Versorgung kleiner Frühgeborener bessere Langzeitergebnisse aufweisen (Phibbs et al., 2007). Auch gibt es erhebliche Unterschiede bei der Betrachtung einzelner Zentren (Kutz et al., 2009). Besondere Schwächen weisen ehemalige Frühgeborene in der Aufnahme von auditiven und visuellen Funktionen (Gedächtnis), der visuellen Perzeption sowie in der Ausführung von höheren exekutiven Funktionen auf. Lese- und Rechtschreibschwächen und Störungen der Konzentration werden erst im Schulalter gehäuft beobachtet. Im Adoleszentenalter zeigen sie schlechtere Ergebnisse in kognitiven Funktionen und wählen seltener theoretische Ausbildungsgänge, auch ist die Zahl derer mit einem höheren Schulabschluss geringer. Defizite im Bereich des Sozialverhaltens werden häufiger beobachtet als bei Reifgeborenen. Mit 25 bis 55 % werden in Studien die Raten verhaltensauffälliger Kinder angegeben, im Vergleich zu 7 % bei gesunden Reifgeborenen. Klinisch manifeste Verhaltensstörungen werden signifikant von der sozialen Situation des Umfeldes beeinflusst und nehmen im Verlauf der Entwicklung deutlich ab (Hayes et al., 2009). Autistische Störungen werden in Relation zu prä- und perinatalen Morbiditätsfaktoren gehäuft diagnostiziert, oft in Verbindung mit anderen neurokognitiven Auffälligkeiten (Johnson et al., 2010; Buchmayer et al., 2009). Im Adoleszentenalter haben ehemalige sehr unreife Frühgeborene im Vergleich zu ihren Altersgenossen mehr Schwierigkeiten beim Auf bau von sozialen Kontakten und sind weniger risikofreudig (Hille et al., 2008). Postnatale Prädiktoren der neurologischen Entwicklung Bei der Entscheidung zu lebenserhaltenden Maßnahmen, aber auch zur Planung der Langzeitbetreuung Frühgeborener gewinnt die Suche nach Prädiktoren für die neurologische Entwicklung eines Kindes zunehmend an Bedeutung. Die Möglichkeiten, eine schwerwiegende neurologische Schädigung klinisch zu diagnostizieren, sind in der Regel gut, es fehlen jedoch Werkzeuge, milde bis moderate Defizite früh zu erkennen. Die Möglichkeiten einer fundierten klinischen Untersuchung sind oft durch die Notwendigkeit intensivmedizinischer Maßnahmen limitiert. Eine Vielzahl von standardisierten Untersuchungsempfehlungen werden verwendet, um das Kind einzuschätzen (z. B. Dubowitz Score). Frühgeborene zeigen andere Bewegungs- und Haltungsmuster zum errechneten Geburtstermin, sie sind vermehrt hyperexzitabel und zeigen eine geringere Flexion der unteren Extremitäten. Der sogenannte general movement score, der auf der Beurteilung von Bewegungsmustern basiert, ist ein wichtiges diagnostisches Werkzeug und kann die Entwicklung einer CP voraussagen (Burger et al., 2009). Die beiden zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren sind der zerebrale Ultraschall und die Kernspintomographie. Persistierende Auffälligkeiten im Ultraschall sind hochprädiktiv für eine schlechte neurologische Prognose, insbesondere für die Entwicklung einer CP (De Vries et al., 2004). Die Kernspintomographie (MRT) ist in der Lage, diffuse Störungen der weißen Substanz und der grauen Hirnsubstanz darzustellen, 140 FI 3 / 2011 Ursula Felderhoff-Müser die im Ultraschall nicht sichtbar sind. Der MRT kommt eine zunehmend wichtigere Rolle zu, wenn es darum geht, frühzeitig Risikokinder für eine schlechtere neurologische Entwicklung zu identifizieren (Boardman et al., 2010). Auch elektrophysiologische Untersuchungen, wie das EEG oder das amplitudenintegrierte EEG (aEEG) können bei der Prognosestellung hilfreich sein (Glass et al., 2010). Interventionsmöglichkeiten zur Verbesserung der neurologischen Entwicklung Pränatal ist die Verlegung von Hochrisikoschwangeren mit drohender Frühgeburt in ein Perinatalzentrum mit entsprechender Erfahrung und Ausstattung unabdingbar. Ebenso hat die Etablierung der antenatalen Steroidgabe zur Lungenreifeinduktion einen positiven Effekt auf die neurologische Entwicklung. Postnatal hat die intratracheale Surfactantgabe, der Einsatz neuerer Beatmungstechniken sowie die Vermeidung von Infektionen zur Reduktion der neurologischen Morbidität geführt (Felderhoff-Mueser et al., 2005). Der adäquate postnatale Nahrungsauf bau am besten mit Muttermilch ist ebenfalls ein wesentlicher Faktor für eine gute Gehirnentwicklung (Yeung, 2006). Vor Einführung neuer Medikamente in die Neonatologie ist zu fordern, dass die neurologische Entwicklung in Langzeitstudien evaluiert wird. Auch Maßnahmen, die Stress reduzieren, das Bindungsverhalten der Kinder verbessern und möglicherweise damit die neurologische Entwicklung positiv beeinflussen, haben zunehmend Einzug in den klinischen Alltag gehalten. Das bekannteste Programm dazu ist das von Heidelise Als in Boston entwickelte Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program - NIDCAP (Als et al., 1986). Dieses Interventionsmodell wurde mit dem Ziel entwickelt, jedem Frühgeborenen eine seiner neurologischen Entwicklung angemessene Betreuung zuteilwerden zu lassen. Unter enger Einbeziehung der Eltern werden die Kinder durch sehr aufwendig geschulte NIDCAP-Pflegekräfte systematisch beobachtet, stimuliert und daraus Empfehlungen für die Bezugspersonen abgeleitet. In einer Reihe von Studien zeigten sich positive Effekte im Hinblick auf die motorische und neurokognitive Entwicklung sowie auf das Verhalten der Kinder (Als et al., 1994; Symington et al., 2006). Nach der Entlassung ist die Stimulation des Kindes in der häuslichen Umgebung ein wesentlicher Faktor und wird immer wichtiger im korrigierten Alter von 24 bis 36 Monaten. Unterhalb von 18 Monaten scheinen Entwicklung und neurologische Einbußen (Visus, Gehör, Entwicklung einer CP) soweit messbar weitgehend unabhängig von Umwelteinflüssen zu sein (Elgen et al., 2002).-Biologische Risikofaktoren für einen negativen Verlauf der neurologischen Entwicklung treten mit zunehmendem Alter in den Hintergrund und psychosoziale Variablen werden immer wichtiger. Insbesondere kognitive Störungen sind stark beeinflusst von diesen Faktoren, sodass im Verlauf davon abhängig vermehrt Kinder auffällig werden, die unter 18 Monaten als unauffällig getestet wurden (Pungello et al., 2010).- In einer Studie zur 2-Jahresentwicklung von extrem Frühgeborenen ohne CP und schwerwiegende neurologische Störung, war neben der Dauer der Intubation die elterliche Ausbildung ausschlaggebend (Charkaluk et al., 2010). Kilbride und Mitarbeiter konnten in Untersuchungen zur 5-Jahresentwicklung von Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von weniger als 801 g zeigen, dass der mittlere IQ eines Frühgeborenen mit hohem sozioökonomischen Status dem eines Reifgeborenen mit niedrigem IQ entsprach (Kilbride et al., 2004). 141 FI 3 / 2011 Langzeitergebnisse kleiner Frühgeborener Diese Studien machen die Rolle des häuslichen Umfelds sehr deutlich. Eine Frühgeburt bedeutet für die Eltern eine erhebliche emotionale Belastung und gefährdet die psychosoziale Stabilität (Miles et al., 2007). Präventive psychologische Interventionsstrategien und Programme, um den Übergang in die häusliche Umgebung zu erleichtern (z. B. bunter Kreis), haben sich als positiv erwiesen (Jotzo et al., 2005; Nordhov et al., 2010). Ob es durch die Geburt eines unreifen Frühgeborenen ebenfalls zu temporären oder sogar langfristigen Störungen der körperlichen Gesundheit bei den Eltern kommt, ist bis dato nicht geklärt. Konsequenzen für die Langzeitbetreuung Die Rolle der sozialmedizinischen Nachsorge, am besten mit fließendem Übergang von der stationären in die ambulante Betreuung, muss für die kompetente Betreuung kleiner Frühgeborener unbedingt flächendeckend ausgebaut werden in Verbindung mit präventiven psychologischen Interventionsstrategien und Programmen (z. B. Bunter Kreis). Leider wird die Diagnosestellung und adäquate Therapie von Entwicklungsstörungen oft herausgezögert. Gerade die Detektion von subtilen Auffälligkeiten bereitet große Schwierigkeiten und kann durch die kinderärztliche Versorgung im Routinebetrieb oft gar nicht geleistet werden. Die bisher vom gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) festgelegte neurologische Nachuntersuchung mit Bayley Scales II im Alter von 24 Monaten ist nicht ausreichend. Gerade für die Diagnostik von Verhaltensauffälligkeiten und kognitiven Störungen ist dies noch deutlich zu jung. Daher ist ein strukturiertes und möglichst engmaschiges Nachsorgeprogramm von sehr kleinen Frühgeborenen mindestens bis zum Schulalter, besser aber bis zur Adoleszenz, in entwicklungsneurologischen Spezialambulanzen unbedingt zu fordern. Dies gewährleistet frühzeitige Diagnosestellung von neurologischen Defiziten, Verhaltensauffälligkeiten und emotionalen Störungen und die Einleitung von Frühfördermaßnahmen, adäquaten Therapien und die Organisation von entsprechenden Hilfsmaßnahmen für die betroffenen Familien. Literatur Als, H., Lawhon, G. et al. (1986): Individualized behavioral and environmental care for the very low birth weight preterm infant at high risk for bronchopulmonary dysplasia: neonatal intensive care unit and developmental outcome. Pediatrics 78(6): 1123 -1132 Als, H., Lawhon, G. et al. (1994): Individualized developmental care for the very low-birthweight preterm infant. Medical and neurofunctional effects. JAMA 272(11): 853 -858 Boardman, J. P., Craven, C. et al. (2010): A common neonatal image phenotype predicts adverse neurodevelopmental outcome in children born preterm. Neuroimage 52(2): 409 -414 Buchmayer, S., Johansson, S. et al. 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